[развернуть]

Латинское наименование

Yaz®

Действующее вещество

Дроспиренон + Этинилэстрадиол*(Drospirenonum+ Aethinyloestradiolum)

ATX

G03AA12 Дроспиренон + этинилэстрадиол

Фармакологическая группа

Комбинированное контрацептивное средство (эстроген + гестаген) [Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

L70 УгриN94 Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным цикломN94.3 Синдром предменструального напряженияZ30 Наблюдение за применением противозачаточных средствZ30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (активные)1 табл.ядроактивные вещества:дроспиренон3 мгэтинилэстрадиол (в виде бетадекс клатрата)0,02 мгвспомогательные вещества: лактозы моногидрат— 48,18 мг; крахмал кукурузный— 28 мг; магния стеарат— 0,8 мгоболочка пленочная: гипромеллоза— 1,5168; мг; тальк— 0,3036 мг; титана диоксид— 1,1748 мг; краситель железа оксид красный— 0,0048 мгТаблетки, покрытые пленочной оболочкой (плацебо)1 табл.ядроактивные вещества: отсутствуютвспомогательные вещества: лактозы моногидрат— 23,205 мг; МКЦ— 54,21 мг; магния стеарат— 0,585 мгоболочка пленочная: гипромеллоза— 1,0112 мг; тальк— 0,2024 мг; титана диоксид— 0,7864 мг

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — контрацептивное с антиминералкортикоидным и антиандрогенным компонентами.

Показания

контрацепция;контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acne vulgaris);контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

Противопоказания

Препарат Джес® противопоказан при наличии любого из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Джес®;тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см. «Особые указания»);мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;тяжелая почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;надпочечниковая недостаточность;выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них.;кровотечение из влагалища неясного генеза;непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальаб-сорбция (в состав препарата входит лактозы моногидрат);беременность или подозрение на нее;период грудного вскармливания.С ОСТОРОЖНОСТЬЮЕсли какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае:факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия, артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширная травма;заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен;гипертриглицеридемия;заболевания печени;заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся, во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Джес® противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. Возможность беременности не должна исключаться у любой пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом при наличии симптомов, характерных для беременности, особенно у тех из них, которые не соблюдали режим приема препарата. Из характерных для беременности симптомов может быть не только отсутствие кровотечения отмены в течение 4-дневного свободного от приема таблеток периода (гибкий режим) или на фоне приема белых неактивных таблеток (режим «24+4»), но также появление утренней слабости, рвоты или набухания молочных желез, хотя эти симптомы развиваются не у всех женщин и, кроме того, они могут быть вызваны другими причинами. Кровотечение отмены при применении гибкого режима не наступает, как обычно, каждые 4 нед, а развивается с интервалом до 120 дней в зависимости от того, когда пациентка выберет 4-дневный перерыв в приеме таблеток. Поэтому отсутствие кровотечения отмены не может быть использовано в качестве признака непредвиденной беременности. В таких случаях возникают трудности со своевременной диагностикой беременности. Хотя наступление беременности при четком соблюдении режима приема препарата Джес® маловероятно, при подозрении на беременность необходимо немедленно прекратить прием препарата Джес®, обратиться к врачу и выполнить тест на беременность. Если пациентка планирует беременность, она может прекратить прием препарата Джес® в любое время. Если пациентка одновременно принимает потенциально опасные для плода (тератогенные) препараты и поэтому нуждается в предупреждении беременности, решение о возможности прекращения приема препарата Джес® может быть принято только после консультации с врачом.Если беременность выявляется во время приема препарата Джес®, препарат следует сразу же отменить. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны (в т.ч. КОК) до беременности, или тератогенное действие, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности. Существующие данные о результатах приема препарата Джес® во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о влиянии препарата на течение беременности, здоровье новорожденного и плода. Какие-либо значимые эпидемиологические данные по препарату Джес® в настоящее время отсутствуют. Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их применение не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на организм новорожденного.

Описание лекарственной формы

Активные таблетки: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «DS».Вид на изломе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка— светло-розовая.Таблетки плацебо: круглые, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, белого цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «DР».Вид на изломе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка— белая.

Фармакодинамика

Препарат Джес®— комбинированное гормональное контрацептивное средство с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Контрацептивный эффект КОК основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение свойств секрета шейки матки, в результате чего она становится малопроницаемой для сперматозоидов. При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать. У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Кроме того, по данным эпидемиологических исследований, при применении КОК снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. Дроспиренон, содержащийся в препарате Джес®, обладает антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с вызываемой эстрогенами задержкой жидкости, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на ПМС. Показана клиническая эффективность препарата Джес® в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом. Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению симптомов акне (угрей), жирности кожи и волос. Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом. Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, ГКС и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном. В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП. Препарат Джес® можно применять как в обычном режиме (режим приема «24+4»: в течение 24 дней прием активных таблеток, затем в течение 4 дней— прием неактивных таблеток), так и в гибком режиме.Адаптируемый удлиненный режим (гибкий режим) приема препарата Джес® основан на одобренном ранее режиме приема препарата «24+4» и заключается в том, что активные таблетки препарата могут приниматься ежедневно непрерывно до 120 дней. Таким образом, непрерывный период приема активных таблеток может составлять 24–120 дней, а продолжительность перерыва в приеме таблеток не должна превышать 4 дней. Гибкий режим приема возможен только при наличии дозатора Клик (Clyk) и флекс-картриджей, которые позволяют соблюдать режим приема препарата (см. «Способ применения и дозы»). Результаты многоцентрового сравнительного открытого рандомизированного исследования в параллельных группах показали, что гибкий режим приема препарата Джес®, направленный на достижение максимальной продолжительности интервалов без кровотечений до 120 дней, позволил уменьшить общее количество дней менструации в году с 66 (режим приема «24+4») до 41 дня («гибкий» режим приема).

Фармакокинетика

ДроспиренонАбсорбцияПри пероральном приеме быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь Cmax дроспиренона в сыворотке, равная около 38нг/мл, достигается примерно через 1–2ч. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. По сравнению с приемом вещества натощак, прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.РаспределениеПосле перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, с Т1/2 (1,6±0,7) и (27±7,5)ч соответственно. Связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ° с ГСПС) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3–5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся Vd составляет (3,7±1,2)л/кг.МетаболизмПосле перорального приема метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом цитохрома Р450CYP3A4.Выведение из организмаСкорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет (1,5±0,2)мл/мин/кг. В неизмененном виде экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Т1/2 при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40ч.CssВо время циклового лечения равновесная Cmin дроспиренона в сыворотке достигается между 7-м и 14-м днями лечения и составляет приблизительно 70нг/мл. Отмечалось повышение концентрации в сыворотке примерно в 2–3 раза (за счет кумуляции), что обусловливалось соотношением Т1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение концентрации дроспиренона в плазме крови отмечается между 1-м и 6-м циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.Особые популяции пациентокВлияние почечной недостаточности: Css дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина = 50–80мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80мл/мин). У женщин с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина = 30–50мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимое влияние на концентрацию калия в сыворотке. Фармакокинетика дроспиренона при тяжелой почечной недостаточности не изучалась.Влияние печеночной недостаточности: Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась.ЭтинилэстрадиолАбсорбцияПосле перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Cmax в плазме крови после однократного приема внутрь достигается через 1–2 ч и составляет около 88–100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других субъектов подобных изменений не отмечалось.РаспределениеКонцентрация этигилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется Т1/2, составляющим приблизительно 24ч. Весьма в значительной степени, но не специфически, связан с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПС в плазме крови. Кажущийся Vd составляет около 5л/кг.МетаболизмЭтинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой тонкого кишечника и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.Выведение из организмаЭтинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т1/2 метаболитов составляет примерно 24 ч.CssСостояние Css достигается в течение второй половины цикла лечения, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1,5–2,3 раза..Доклинические данные о безопасностиДоклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на препарат Джес®Возможно взаимодействие с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта. Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Джес®, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем активные таблетки в упаковке препарата Джес®, следует начать прием таблеток препарата Джес® из новой упаковки без перерыва в приеме активных таблеток.Вещества, увеличивающие клиренс препарата Джес® (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Джес®. При совместном применении с препаратом Джес® многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например итраконазол, вориконазол, флюконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина или их обоих.Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.Влияние препарата Джес® на другие лекарственные препаратыКОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например циклоспорин) или снижению (например ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях. In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома Р450, маловероятно.In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива,

Побочные действия

Сообщалось о следующих наиболее распространенных побочных реакциях у женщин, применяющих препарат Джес® в режиме «24+4» по показаниям «Контрацепция» и «Контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acne vulgaris)»: тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза. Данные побочные реакции встречались более чем у 3% женщин. У пациенток, применяющих препарат Джес® по показанию «Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома» сообщалось о следующих наиболее распространенных побочных реакциях (более чем у 10% женщин): тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения. Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия, а для «гибкого» режима приема препарата дополнительно отмечают рак молочной железы и фокальную нодулярную гиперплазию печени. Ниже приведена частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Джес® для режима приема «24+4» по показаниям «Контрацепция» и «Контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acne vulgaris)» (N=3565), по показанию «Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома» (N=289), а также гибкого режима приема препарата Джес® (N=2738). В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения нежелательной реакции, таковые представлены в порядке уменьшения их тяжести. По частоте они разделяются на развивающиеся часто (?1/100 и <1/10); нечасто (?1/1000 и <1/100) и редко (?1/10000 и <1/1000). Для дополнительных нежелательных реакций, выявленных только в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых оценку частоты возникновения провести не представлялось возможным, указано «частота неизвестна».Частота побочных реакций в клинических исследованиях препарата Джес® (режим «24+4» и «гибкий» режим приема*)Инфекционные и паразитарные заболевания: редко— кандидоз.Со стороны крови и лимфатической системы: редко— анемия, тромбоцитемия.Со стороны иммунной системы: редко— аллергическая реакция; частота неизвестна— гиперчувствительность.Со стороны обмена веществ и питания: редко— повышение аппетита, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.Нарушения психики: часто— эмоциональная лабильность, депрессия, снижение либидо; нечасто— нервозность, сонливость, редко— аноргазмия, бессонница.Со стороны нервной системы: часто— головная боль; нечасто— головокружение, парестезия; редко— вертиго, тремор.Со стороны органа зрения: редко— конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаз.Со стороны сердца: редко— тахикардия.Со стороны сосудов: часто— мигрень; нечасто— варикозное расширение вен, повышение АД; редко— флебит, носовое кровотечение, обморок, венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ).Со стороны ЖКТ: часто— тошнота; нечасто— боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм, гастрит, диарея; редко— вздутие живота, чувство тяжести в животе, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко— дискинезия желчевыводящих путей, холецистит.Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто— акне, зуд, сыпь; редко— хлоазма, экзема, алопеция, дерматит угревой, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожный узелок; частота неизвестна— многоформная эритема.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто— боль в спине, боль в конечности, мышечные судороги.Со стороны половых органов и молочной железы: часто— боль в молочных железах, метроррагия**, отсутствие менструальноподобного кровотечения; нечасто— вагинальный кандидоз, боль в области малого таза, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозные образования в молочной железе, кровянистые выделения/кровотечения из половых путей**, выделения из половых путей, приливы с ощущением жара, вагинит, болезненное менструальноподобное кровотечение, скудное менструальноподобное кровотечение, обильное менструальноподобное кровотечение, сухость слизистой оболочки влагалища, патологические результаты теста по Папаниколау; редко—

Содержание

диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, гиперплазия молочной железы, новообразование в молочной железе, полип шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто— астения, усиленное потоотделение, отеки (генерализованная отечность, периферические отеки, отек лица); редко— недомоганиеЛабораторные и инструментальные данные: нечасто— увеличение массы тела; редко— снижение массы тела.*В случаях, где побочные реакции встречались с разной частотой на фоне применения режима «24+4» и гибкого режима, указана наибольшая частота**Частота нерегулярных кровотечений уменьшается по мере увеличения длительность приема препарата Джес®.Дополнительную информацию о ВТЭ и АТЭ, мигрени, раке молочной железы и фокальной нодулярной гиперплазии печени см. также «Противопоказания» и «Особые указания».Дополнительная информацияНиже перечислены побочные реакции с очень редкой частотой возникновения или отсроченными симптомами, которые, как полагают, могут быть связаны с приемом препаратов из группы КОК (см. также «Противопоказания» и «Особые указания»).Опухоли- частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, является незначительным по отношению к общему риску этого заболеввания;- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).Другие состояния- узловатая эритема, многоформная эритема (только для гибкого режима приема препарата);- женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита во время приема КОК);- повышение АД;- состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитикоуремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; снижение слуха, связанное с отосклерозом;- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;- нарушения функции печени;- изменение толерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентность;- болезнь Крона, язвенный колит;- хлоазма;- гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница).Взаимодействие. Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов) может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. «Взаимодействие»).