[развернуть]

Латинское наименование

Mertenil®

Действующее вещество

Розувастатин*(Rosuvastatinum*)

ATX

C10AA07 Розувастатин

Фармакологическая группа

Гиполипидемическое средство— ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор [Статины]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

E78.0 Чистая гиперхолестеринемияE78.2 Смешанная гиперлипидемияI10 Эссенциальная (первичная) гипертензияI15 Вторичная гипертензияI20.0 Нестабильная стенокардияI25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненнаяI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI70 АтеросклерозI99 Другие и неуточненные нарушения системы кровообращенияZ72.0 Употребление табака

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.активное вещество:розувастатин кальция5,2 мг10,4 мг20,8 мг41,6 мг(эквивалентно 5/10/20/40 мг розувастатина соответственно)вспомогательные вещества: МКЦ 12— 21,55/43,1/86,2/172,4 мг; лактозы моногидрат— 43,5/87/174/348 мг; магния гидроксид— 3,75/7,5/15/30 мг; кросповидон (тип А)— 0,25/0,5/1/2 мг; магния стеарат— 0,75/1,5/3/6 мгоболочка пленочная: Opadry II белый (тальк— 0,444/0,74/1,48/2,96 мг, макрогол 3350— 0,606/1,01/2,02/4,04 мг, титана диоксид (Е171)— 0,75/1,25/2,5/5 мг, поливиниловый спирт 1,2/2/4/8 мг)— 3/5/10/20 мг

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гиполипидемическое.

Показания

гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего ХС, ХС ЛПНП, АпоВ и ТГ в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными; семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна; гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете; для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС ЛПНП; первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт, нестабильная стенокардия и артериальная реваскуляризация) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка— ?2 мг/л— при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ишемической болезни сердца).

Противопоказания

Таблетки 5, 10 и 20 мгповышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин);миопатия;одновременный прием циклоспорина;пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;пациенты с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью;непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;беременность;период лактации;женщины детородного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции;возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).Таблетки 40 мг:повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина меньше 60 мл/мин);миопатия;одновременный прием циклоспорина;пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;гипотиреоз;личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;чрезмерное употребление алкоголя;состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;пациенты азиатской расы;одновременный прием фибратов;пациенты с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью;непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;беременность;период лактации;возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).С осторожностьюТаблетки 5, 10 и 20 мг— наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза— почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременный прием фибратов.Таблетки 40 мг— наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза— почечная недостаточность слабой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Мертенил® противопоказан к применению при беременности и в период лактации.Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.Поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности.В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Описание лекарственной формы

Таблетки, 5 мг: круглые, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка «С33».Таблетки, 10 мг: круглые, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка «С34».Таблетки, 20 мг: круглые, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка «С35».Таблетки, 40 мг: овальные, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка «С36».

Фармакодинамика

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы— фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, который является предшественником холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм ЛПНП.Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.Он также тормозит синтез ХС ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.Розувастатин снижает повышенное содержание ХС ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает содержание ХС ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП), ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПВП/ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.Терапевтический эффект может быть достигнут в течение 1 нед после начала лечения, через 2 нед достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 нед и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.Клиническая эффективностьРозувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, пациентов с сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших 10 мг розувастатина, были достигнуты целевые значения уровня ХС ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 нед терапии) содержание ХС ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения ХС ЛПНП, соответствующие целевым нормам (ниже 3 ммоль/л) руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания ХС ЛПНП составило 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг/сут в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания ХС ЛПВП.Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания ХС ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью ?0,0145 мм/год (95% доверительный интервал— CI— от ?0,0196 до ?0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

АбсорбцияTmax— 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.РаспределениеРозувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.МетаболизмПодвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит— N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное— его метаболитами.ВыведениеПримерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть— почками. T1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС через мембраны— транспортный протеин органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.ЛинейностьСистемная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.Возраст и полНе оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.Этнические группыСравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и Tmax у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.Почечная недостаточностьУ пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.Печеночная недостаточностьУ пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение T1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение T1/2, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Взаимодействие

Влияние применения других препаратов на розувастатинИнгибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу и «Способ применения и дозы», «Особые указания»).Циклоспорин: при одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. «Противопоказания»). Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. При одновременном приеме препаратов изменение концентрации циклоспорина в плазме крови не выявлено. Гемфиброзил и другие средства, снижающие уровень липидов: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина (см. «Особые указания»).На основании данных исследования специфических взаимодействий не ожидается соответствующее фармакокинетическое взаимодействие с фенофибратами, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г/сут или более) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. «Особые указания»,«Противопоказания»). При одновременном приеме с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами начальная доза препарата Мертенил® не должна превышать 5 мг.Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом. Ингибиторы протеаз: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к удлинению T1/2 розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 2 раза AUC(o–24) и в 5 раз Cmax розувастатина соответственно.Поэтому одновременно назначать розувастатин и ингибиторы протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC(o–t) розувастатина на 20% и Cmax розувастатина— на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Не было выявлено клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Поэтому какое-либо взаимодействие ЛС, связанное с метаболизмом цитохромом Р450, не ожидается. Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу).Дозу препарата Мертенил® следует корректировать при необходимости его совместного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил® должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил® так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например максимальная суточная доза препарата Мертенил® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром— 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).ТаблицаВлияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания)— результаты опубликованных клинических исследований

Фармакологические группы

Режим сопуствующей терапии

Действие на организм

Режим приема розувастатина